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散结乳癖贴膏药物体外释放度研究报告

发布时间:2014-01-29 13:30:00点击来源:鹤翔制药

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  根据国药典中字(2008)补0001号文关于黑龙江鹤翔制药有限责任公司生产的散结乳癖贴膏试行标准转正补充通知的要求,对本品蜂蜜量改变前后的释放度进行了方法学建立和对比考察,考察结果显示蜂蜜量由1500g增加到3650g~3850g二者释放度通过Q值比较法判断其体外释放以姜黄素计算相似,但总体结果显示蜂蜜量由1500g增加到3650g~3850g时释放量有所增加。从制剂学角度评价,由于其成型好,所以蜂蜜量增加到3650g~3850g时制备工艺更为可行,且能够显现出具有保证药物成分从基质中向皮肤渗透的趋势,故认为本品设计是合理的,恳请国家药典委员会给予批复。 

  一、本品药物释放试验设计的考虑 
 

  评价西药贴剂释放的方法比较成熟,处方筛选初期多使用体外透皮试验,如使用人工合成膜、动物皮肤或人皮肤在专用的扩散池中测定药物的释放,以评价处方的合理性。与西药不同的是,本品为贴膏剂,制剂单剂量整体物质量很大,相比之下用载样量很小的扩散池测定存在困难,因为试验的前提必须是整体的单剂量药物试验,不可能将单剂量药物通过剪切进行试验。 
 

  因本品为已经上市品种,药品的有效性、安全性评价工作在新药申报过程中已经完成,故未考虑使用体内透皮试验的考察。 
 

  在现有国家标准收载的中药贴膏制剂(约14个品种),均未见体外释放度质量控制的项目,所以同类剂型的中药制剂品种标准几乎没有参考价值,如果参考西药的透皮贴剂体外释放度测定的方法进行是可以考虑的。根据本品种为中药贴膏剂的特点,所以,我们参考国际药品标准通用的贴剂体外释放评价的方式,选用碟片法对本品的释放度进行方法学的建立和考察,以初步评价本品蜂蜜量由1500g增加到3650g~3850g的体外释放情况,来间接评价蜂蜜增加的可行性。 
 

  鉴于本品标准中含量测定的质量控制指标为姜黄素,而且莪术和姜黄两味药占六味药处方量的38%并以原粉入药,故考察其体外释放度用姜黄素的量评价是合理的。 
 

  二、释放度测定方法 
 

  取本品,照释放度测定法(附录Ⅹ  D第三法),以异丙醇450ml,乙醇180ml加水至1000ml的混合溶液作为溶出介质,温度32℃,转速为每分钟200转,依法操作,经1小时、4小时、8小时、12小时时,分别取样2ml,用适量氯仿分两次振摇后提取取氯仿层,并定容至25ml容量瓶,在激发波长为450nm,发射波长为 480nm的条件下测定。另取姜黄素对照品适量,配制成浓度为0.2g/ml~1.2g/ml的对照品线性溶液,同法测定。分别计算每贴在不同时间的释放量。 
 

  三、释放度方法学考察 
 

  仪器:药物溶出度仪天大天发自动取样;荧光光度仪岛津;紫外可见分光光度仪岛津2550 
 

  试药:乙醇(AR)、氯仿(AR)、冰醋酸(AR)、聚乙二醇400(AR)。 
 

  样品及对照品:样品(均由黑龙江鹤翔制药有限责任公司提供)蜂蜜量为3650g~3850g样品(批号:071201、070601、070602、070701、070702、071001、071002、071101、070404、070903;依次用A~J代表原批号以便于叙述);蜂蜜量为1500g试验室小样(批号080101、080102;依次用A1以及B1代表原批号以便于叙述);姜黄素对照品(中国生物制品检定所提供)。 
 

  1.检测方法的确立 
 

  首先考虑选择复杂基质中本品质量标准中控制的姜黄素在溶出释放测定时含量测定的方法。即本品体外释放度的考察将以监测本品中的姜黄素进行评价。 

  根据查阅的姜黄素的结构及化学性质,考虑到释放度考察的快捷,首选光谱法测定。备选方案为紫外法和荧光法。经考察最终选择用姜黄素作对照品,用荧光法测定本品释放度含量。 
 

  (一)紫外光谱法 
 

  姜黄素为二酮类化合物,由于其不溶于水,但溶解于乙醇和丙二醇,所以取适量对照品加乙醇溶解后备用。扫描后初步确定最大吸收峰为427nm。取样品加乙醇溶解后过滤扫描,吸收峰位置漂移;而将样品加乙醇 -水的混合液溶解后再用氯仿提取,虽然提取液澄清,但阴性空白干扰较大,且样品溶液的吸收峰处于肩峰位置,不十分明显,表明紫外光谱的方法不适合来检测姜黄素在本品中的溶出状况。 
 

  (二)荧光光谱法 
 

  因为溶出介质首选为水或者加有聚乙二醇400等的水溶液为溶出介质,而本品的水溶液即使用微孔滤膜过滤后也非常浑浊,无法直接测定,必需采用适当的溶剂提取后才能测定,据平时经验及日常较为常用的溶剂来看,提取介质依然采用氯仿较为方便。 
 

  取姜黄素对照品适量,用氯仿溶解后,在300nm~600nm间扫描,可以确定最大激发波长为450nm,最大发射波长为480nm,试剂无干扰,阴性空白液也无干扰(见附图)。最终选择用姜黄素作对照品,用荧光法测定本品释放度含量。 
 

  另据文献报道[韩钢,张义春,刘士勇,姜黄中姜黄素含量测定方法的比较,西北药学杂志,2005年2月第20卷第1期:15~16],对于复方制剂中的姜黄素及微量姜黄素可采用荧光法测定。综上所述,确定本实验采用荧光法检测姜黄素的释放情况。 
 

  2.溶出介质以及转速的选择 
 

  经过溶出介质的选择考察,最终确定用异丙醇450ml、乙醇180ml加水至1000ml为本品体外释放度考察的溶出介质,在此条件下,姜黄素能达到漏槽条件。 以下是溶剂选择过程的考虑和试验选择过程:根据中国药典2005年版二部附录ⅩⅨ  D缓释、控释和迟释制剂指导原则,主要对口服固体制剂以去空气的新鲜纯化水为最佳释放介质,或根据药物的溶解特性,可吸收部位,使用稀盐酸(0.001~0.1mol/L)或pH3~8的磷酸盐缓冲液,对难溶性药物可采用少量的表面活性剂。而美国药典口服固体制剂仍然收载了以30%异丙醇为溶出介质的溶出度方法。为此,我们遵循指导原则,并结合本品制剂的特点进行了溶出介质的筛选。 
 

  取本品,按碟片法将本品放置,分别以去空气的纯化水、5%聚乙二醇400的水溶液、5%的乙醇溶液、5%冰醋酸溶液(据文献报道,姜黄素易溶解于冰醋酸)为溶剂,体积均为900ml,浆法50转/分钟,取样时间为2h、4h、6h、8h和10h。取样体积为2ml,氯仿分次提取后定容至25ml。姜黄素原粉溶解结果(因同比换算成百分比数值较小,且初步试验以确定释放曲线为主要目的,故仅以响应值的平均值表示)结果见下表: 
 

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  从中可以发现5%冰醋酸溶液和5%聚乙二醇400的水溶液释放同比偏低,且溶出曲线不明显,可以剔除;而在水中的释放相比5%乙醇溶液中为低,虽然辅料中的蜂蜜对姜黄素在水中可能有一定的助溶作用,但考虑到其在乙醇中的溶解度更好,所以接下来考察的手段为加大乙醇的比例,来考察释放量是否增加: 
 

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  从表中可以看出乙醇由5%增加至10%后释放量并未见到显著增加,且溶出曲线的变化差异不大,基本上比较平稳,其后将溶剂全部更换为纯乙醇,转速增加至200转/分钟,溶出上限只能达到18%左右,表明单纯使用水或乙醇的介质不能达到理想的释放效果。 
 

  将释放后的贴剂自溶出杯中取出,打开无纺布后把剩余的膏体取出投放到溶出杯中,条件不变,五分钟后杯内仅剩少量残余的不溶性固体,取样后测定,折算含量与实际膏体中姜黄素的含量基本相符,证明所选用的溶出介质对姜黄素的溶解合适,但有其他因素影响了姜黄素从贴剂膏体中的释放。 

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